Prima della costruzione della villa il sito era già famoso per un'importante sorgente nota per la sua intermittenza. Plinio il Giovane lo descrisse all'amico Licinio Sura così: “Forse [l'intermittenza] è dovuta a un vento sotterraneo o, forse, flusso e riflusso si alternano nella sorgente, come l'alta e la bassa marea nel mare… Si può avere un pasto e mangia accanto ad esso, mentre attingi con la tua coppa l'acqua dalla sorgente stessa, così rinfrescante. Intanto scompare e poi risale con cadenza regolare”.

Nel 1573 il conte Giovanni Anguissola, governatore di Como, acquistò da Gerolamo Gallo i terreni attorno alla sorgente; pochi mesi dopo iniziò la costruzione della villa. Il conteggio è stato molto controverso; fu infatti l'assassino di Pier Luigi Farnese, tiranno di Piacenza, e sul suo conto si raccontavano terribili leggende. Il Conte era però amato dai comaschi poiché era un grande amministratore e, contrariamente alle voci sul suo brutale omicidio, morì nel suo letto nel 1578 prima che la Villa fosse completata.

Poche sono le notizie sulla costruzione della Villa, certo però che i lavori di costruzione di Villa Pliniana durarono tre anni e furono sospesi nel 1577. Nel 1578 il conte Anguissola, prima di morire, costrinse Giulio Anguissola, suo unico erede, a completare la costruzione seguendo le indicazioni di Antonio Piotti che è considerato il progettista della villa, anche se studi recenti hanno dimostrato che Pellegrino Tibaldi aveva dato un primo e sostanziale contributo.

Nel 1590 Pirro Visconti Borromeo acquistò la villa dagli eredi del conte Anguissola e la rese sontuosa. Il nobile era interessato a Villa Pliniana per il collegamento della villa all'acqua. Questo tema è testimoniato dal saggio commissionato in quegli anni dai Visconti Borromeo a Gerolamo Borsieri. Il saggio era significativamente intitolato “Discorso sul flusso e riflusso della Pliniana” in cui l'autore esponeva le possibili spiegazioni del fenomeno della sorgente intermittente.

Nel 1676 la famiglia Canarisi divenne proprietaria della villa e ne mantenne la proprietà fino agli inizi dell'Ottocento. I Canarisi furono un'importante famiglia comasca; avevano un genuino ed antico interesse per Villa Pliniana e avevano già tentato in tempo di riacquistarla. Portarono Villa Pliniana al suo massimo splendore sia negli edifici che nel giardino. Da segnalare in particolare il restauro della cappella di San Francesco e la ridecorazione delle sale del piano nobile.

“Questo lago supera in bellezza qualsiasi cosa io abbia mai visto […] Ma lo scenario più bello è quello di Villa Pliniana […] La scena dal colonnato è la più straordinaria, allo stesso tempo e la più bella che quell'occhio abbia mai visto. Sopra di te, tra le nuvole, scende come se scendesse una cascata di immense dimensioni, rotta dalle rocce legnose in mille canali fino al lago. Dall’altra parte si vede l’azzurra distesa del lago e i monti punteggiati di vele e di guglie”. Percy Bysshe Shelley descrisse così la vista dalla Pliniana nel 1818.

La descrizione di Shelley non è un caso isolato. A partire dalla seconda metà del Settecento iniziarono a diffondersi nuovi generi letterari e iconografici come le guide turistiche e le stampe di vedute paesaggistiche. Villa Pliniana divenne così uno dei luoghi più descritti, rappresentati e visitati del lago; era una delle mete preferite della giovane aristocrazia europea in visita in Europa in viaggio d'istruzione. Tale viaggio divenne storicamente noto come Grand Tour; L’Italia era una delle sue destinazioni più popolari.

Nella prima metà dell'Ottocento Villa Pliniana fu acquistata dal principe Emilio Barbiano Belgiojoso che ne fece un luogo di ristoro e svago per i suoi amici e per sé. Il principe sposò nel 1824 Caterina Trivulzio, ancora oggi famosa per le sue idee sull'emancipazione della donna e per la sua generosità verso i popoli oppressi. Sebbene Cristina condividesse con il marito un sincero patriottismo, i loro stili di vita erano molto diversi: dopo pochi anni si separarono ma mantennero un rapporto di amicizia.

Emilio e Cristina si trasferiscono a Parigi per evitare di finire sotto l'attenzione della polizia austriaca a causa del loro impegno politico. A Parigi Emilio conobbe la bellissima Anne Berhtier de Wagram. Divennero amanti e fuggirono da Parigi a Villa Pliniana nell'aprile del 1843 dove vissero in uno splendido isolamento fino al 1852. La loro passione e felicità alimentarono la leggenda popolare. Si raccontava di loro che si tuffavano di notte proprio dalla loggia avvolti in un lenzuolo.

Agli inizi del Novecento, con la progressiva diminuzione della navigazione fluviale sostituita dai moderni mezzi di trasporto come il treno e successivamente l'automobile, Villa Pliniana appariva sempre più un luogo isolato e difficile da raggiungere. La villa divenne un luogo misterioso e pittoresco; i suoi posseduti nel secolo non vi abitarono mai e pertanto Pliniana venne progressivamente abbandonata.

Durante la Seconda Guerra Mondiale Villa Pliniana conobbe una nuova, seppur breve, notorietà poiché nel 1942 fu scelta dal regista Mario Soldati come set per la realizzazione del film Malombra. La posizione non era una causalità; il film infatti era l'adattamento dell'omonimo romanzo scritto da Antonio Fogazzaro e lo stesso autore indicò la Villa Pliniana come cornice ideale delle vicende narrate. Nonostante le difficoltà, girare a Villa Pliniana è stata una scelta brillante e la villa è stata un'ottima aggiunta al film.

Nel XXI secolo l'interesse per Villa Pliniana torna a crescere grazie al nuovo impulso del turismo sul Lago di Como, grazie all'attività di operatori locali e al contributo di illustri testimonial. Dopo un primo intervento di consolidamento della struttura, effettuato negli anni Novanta, gli attuali proprietari hanno avviato un progetto di conservazione e ristrutturazione che ha coniugato la conservazione della struttura originaria con un approccio architettonico moderno. I lavori sono iniziati nell'inverno 2013 e sono stati completati nell'autunno 2015.