Avant la construction de la villa, le site était déjà réputé en raison d'une importante source connue pour son intermittence. Pline le Jeune l'a décrit ainsi à son ami Licinius Sura : « Peut-être [l'intermittence] est-elle due à un vent souterrain ou, peut-être, à l'écoulement et au reflux alternés dans la source, comme la marée haute et la marée basse dans la mer… On peut avoir une repas et mangez à proximité, tout en puisant de l'eau avec votre tasse à la source elle-même, si rafraîchissante. Pendant ce temps, il disparaît puis remonte à un rythme régulier ».

En 1573, le comte Giovanni Anguissola, gouverneur de Côme, acheta à Gerolamo Gallo les terres autour de la source ; quelques mois plus tard, il commença la construction de la villa. Le décompte était très controversé ; il était en fait l'assassin de Pier Luigi Farnèse, tyran de Plaisance, et de terribles légendes circulaient à son sujet. Cependant, le Comte était aimé des citoyens de Côme car il était un grand administrateur et, contrairement aux rumeurs sur son assassinat brutal, il mourut dans son lit en 1578 avant que la Villa ne soit achevée.

Peu d'informations sont disponibles sur la manière dont la Villa a été construite, mais il est certain que les travaux de construction de la Villa Pliniana ont duré trois ans et ont été suspendus en 1577. En 1578, le comte Anguissola, avant sa mort, a forcé Giulio Anguissola, son unique héritier, à achever la construction en suivant les indications d'Antonio Piotti qui est considéré comme le concepteur de la villa, même si des études récentes ont montré que Pellegrino Tibaldi avait apporté une contribution initiale et substantielle.

En 1590, Pirro Visconti Borromée achète la villa aux héritiers du comte Anguissola et la rend somptueuse. Le noble était intéressé par la Villa Pliniana en raison du raccordement de la villa à l'eau. Ce sujet a été prouvé par l'essai commandé par la famille Visconti Borromeo à Gerolamo Borsieri dans ces années-là. L'essai était intitulé de manière significative « Discours sur le flux et le reflux de la Plinienne » dans lequel l'auteur exposait les explications possibles du phénomène de la source intermittente.

En 1676, la famille Canarisi devint propriétaire de la villa et conserva la propriété jusqu'au début du XIXe siècle. Canarisi était une famille importante de Côme ; ils avaient un intérêt réel et ancien pour la Villa Pliniana et avaient déjà tenté de la racheter il y a longtemps. Ils ont donné à la Villa Pliniana sa plus grande splendeur, tant dans les bâtiments que dans le jardin. Il convient de mentionner particulièrement la restauration de la chapelle Saint-François et la redécoration des salles du rez-de-chaussée.

« Ce lac dépasse tout ce que j'ai jamais vu en beauté […] Mais le plus beau paysage est celui de la Villa Pliniana […] La scène depuis la colonnade est la plus extraordinaire, à la fois et la plus belle que cet œil ait jamais vue. Au-dessus de vous, parmi les nuages, descend comme une cascade d'une taille immense, brisée par les rochers ligneux en mille canaux jusqu'au lac. De l’autre côté on aperçoit l’étendue bleue du lac et les montagnes tachetées de voiles et de flèches. Percy Bysshe Shelley a ainsi décrit la vue depuis la Pliniana en 1818.

La description de Shelley n’est pas un cas isolé. À partir de la seconde moitié du XVIIIe siècle, de nouveaux genres littéraires et iconographiques, tels que les guides touristiques et les gravures représentant des paysages, commencèrent à se répandre. La Villa Pliniana est ainsi devenue l'un des lieux les plus décrits, représentés et visités du lac ; c'était l'une des destinations préférées de la jeune aristocratie européenne visitant l'Europe dans le cadre d'un voyage éducatif. Un tel voyage est devenu historiquement célèbre sous le nom de Grand Tour ; L'Italie était l'une de ses destinations les plus populaires.

Dans la première moitié du XIXe siècle, la Villa Pliniana fut achetée par le prince Emilio Barbiano Belgiojoso qui en fit un lieu de rafraîchissement et de loisirs pour ses amis et lui-même. Le prince épousa Caterina Trivulzio en 1824. Elle est toujours célèbre pour ses idées sur l'émancipation de la femme ainsi que pour sa générosité envers les peuples opprimés. Même si Cristina partageait avec son mari un patriotisme sincère, leurs modes de vie étaient très différents : après quelques années, ils se séparèrent mais conservèrent une relation amicale.

Emilio et Cristina ont déménagé à Paris pour éviter d'attirer l'attention de la police autrichienne en raison de leur engagement politique. A Paris, Emilio rencontre la belle Anne Berhtier de Wagram. Ils devinrent amants et s'enfuirent de Paris à Villa Pliniana en avril 1843 où ils vécurent dans un splendide isolement jusqu'en 1852. Leur passion et leur bonheur nourrirent la légende populaire. On racontait qu'ils plongeaient la nuit directement depuis la loggia, enveloppés dans un drap.

Au début du XXe siècle, avec le déclin progressif de la navigation fluviale remplacé par des moyens de transport modernes comme le train et plus tard les voitures, Villa Pliniana apparaît plutôt comme un lieu isolé et difficile d'accès. La villa devint un lieu mystérieux et pittoresque ; les gens qui la possédaient au cours du siècle n'y vécurent jamais et Pliniana fut progressivement abandonnée.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, la Villa Pliniana connut une nouvelle, quoique brève, notoriété puisqu'en 1942 elle fut choisie par le réalisateur Mario Soldati comme décor pour la réalisation du film Malombra. L'emplacement n'était pas une causalité ; en fait, le film était l'adaptation du roman homonyme écrit par Antonio Fogazzaro et l'auteur lui-même a indiqué la Villa Pliniana comme le cadre idéal pour les événements racontés. Malgré les difficultés, le tournage à la Villa Pliniana a été un choix brillant et la villa a été un excellent ajout au film.

Au XXIe siècle, l'intérêt pour la Villa Pliniana grandit à nouveau en raison du nouvel élan du tourisme sur le lac de Côme, grâce à l'activité des opérateurs locaux et à l'apport de témoignages célèbres. Après une première intervention de consolidation de la structure, réalisée dans les années 2013, les propriétaires actuels ont lancé un projet de conservation et de rénovation combinant la préservation de la structure d'origine avec une approche architecturale moderne. Les travaux ont débuté à l'hiver 2015 et se sont achevés à l'automne XNUMX.